- Nel 249 Abgar Severo re di Edessa fu privato del suo regno dall'imperatore romano Filippo l'Arabo.

- Nel 260 nei suoi pressi fu combattuta una battaglia tra le armate romane e quelle sasanidi, al termine della quale l'imperatore romano Valeriano fu catturato dal "Re dei Re" Sapore I.

- In seguito alla riforma della tetrarchia operata dall'imperatore Diocleziano durante il suo regno (284-305), fece parte della diocesi d'Oriente e parte a sua volta della prefettura del pretorio d'Oriente.

- Nel 503, durante la guerra romano-sasanide del 502-506, Edessa fu inutilmente assediata dall'esercito del sovrano sasanide Kavad I.

Secondo la Notitia Dignitatum della fine del IV secolo, era guidata da un governatore del rango di praeses, ed era anche la sede del dux Mesopotamiae, che aveva il rango di vir illustris e comandava verso il V secolo le seguenti unità:

- Equites Dalmatae Illyriciani, a Ganaba.
- Equites promoti Illyriciani, Callinico.
- Equites Mauri Illyriciani, Dabana.
- Equites promoti indigenae, Banasam
- Equites promoti indigenae, Sina Iudaeorum.
- Equites sagittarii indigenae, Oraba.
- Equites sagittarii indigenae, Thillazamana.
- Equites sagittarii indigenae Medianenses, Mediana.
- Equites primi Osrhoeni, Rasin.

- (comando illeggibile, forse la Legio III Parthica), Apatna.
- Ala septima Valeria praelectorum, Thillacama.
- Ala prima Victoriae, Tovia - contra Bintha.

- Ala prima salutaria, Duodecimo constituta.
- Ala secunda Paflagonum, Thillafica.
- Ala prima Parthorum, Resaia.
- Ala prima nova Diocletiana, tra Thannurin e Horobam.
- Cohors prima Gaetulorum, Thillaamana.
- Cohors prima Eufratensis, Maratha.

Alla fine i due antagonisti, indebolitisi reciprocamente, furono sconfitti come l'Impero bizantino o inglobati come i Sasanidi dal nuovo impero arabo, ed Edessa declinò totalmente.

A Edessa rimase la sacra immagine acheropita, cioè "non fatta da mano umana", chiamata Mandylion, su cui era impresso un volto attribuito a Gesù, che rimase a fino al 943, quando i Bizantini la riscattarono in cambio di 200 prigionieri musulmani che valevano un patrimonio e la portarono a Costantinopoli.

Sottoposta a varie incursioni dagli Hamdanidi e delle truppe bizantine, Edessa fu possesso del capo dei Banu Numayr, fino al 1026, quando passò ai Califfi omayyadi. Occupata nel 1031 dai Bizantini che l’avevano assediata più volte, fu poi espugnata da Baldovino di Fiandra, che ne fece la sede del suo principato.

Acquistata dal bizantino Giorgio Maniace per 20 000 darischi, venne governata dai suoi successori e poi a ridosso della I crociata, dall'armeno Teodoro, che adottò Baldovino delle Fiandre, fratello di Goffredo di Buglione, giunto da poco coi suoi guerrieri.

Non sappiamo se il complotto che rovesciò Teodoro fosse ordito da Baldovino, ma il suo rapido subentrare alla guida di Edessa suscita sospetti. 

Edessa fu trasformata in contea e con Baldovino I, suo primo conte, costituì il primo degli Stati crociati. 

Cadde di nuovo sotto controllo islamico nel 1144 e la sua caduta provocò la II crociata. Nel 1637 fu occupata dai Turchi ottomani.

La città attuale conserva avanzi del baluardo e del castello. Nella cittadella scoperti i resti di un tempio di Baal detto Trono di Nemrud e interessanti mosaici pavimentali (dal 2°-3° sec. al 6°), mentre i monumenti cristiani sono pressoché scomparsi: forse sul luogo dell’attuale moschea maggiore sorgeva la chiesa di S. Sofia, eretta da Giustiniano. Nel territorio di Edessa, in località Sumatar Harabesi, sono conservati importanti resti di un centro di culto sabeo dedicato al Dio della Luna Sin, vicino al quale sono state individuate tombe dei Signori di Arab.